最新大隊(duì)列研究：C-GALAD顯著提高肝癌早期篩查效果
2024-12-12
你知道嗎？
肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球致死率極高的癌癥之一，每年有超過(guò)50萬(wàn)人罹患這種疾病。在中國(guó)，肝癌的主要病因包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、以及脂肪肝（NAFLD）。令人擔(dān)憂的是，由于早期肝癌癥狀不明顯，70%以上的患者在確診時(shí)已是晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)。
肝癌的篩查現(xiàn)狀
目前，肝臟超聲聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)是臨床推薦的HCC篩查手段。然而，AFP單獨(dú)作為標(biāo)志物的敏感性較低（約為45%），因此許多肝癌病例在早期未能被檢測(cè)出來(lái)。為了提高篩查的準(zhǔn)確性，研究人員嘗試引入多種新的生物標(biāo)志物組合。
什么是AFP、AFP-L3%和DCP？
· AFP（甲胎蛋白）：傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物，但對(duì)于某些HCC患者的檢測(cè)靈敏度有限。
· AFP-L3%（AFP的Lens culinaris凝集素結(jié)合亞型）：AFP的一種變體，特異性較高，能更有效地區(qū)分肝癌與良性肝病。
· DCP（異常凝血酶原）：HCC患者中常見的異常蛋白，與腫瘤的血管生成和侵襲性相關(guān)。
研究概況：美國(guó)多中心三期臨床研究
為驗(yàn)證這三種生物標(biāo)志物組合在肝癌早期篩查中的效果，一項(xiàng)在美國(guó)開展的三期臨床研究引起了廣泛關(guān)注。這項(xiàng)臨床研究，由德州退伍軍人醫(yī)療中心和貝勒醫(yī)學(xué)院、丹娜-法伯癌癥研究所等多家權(quán)威機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成，成果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《Clinical Gastroenterology and Hepatology》上，為肝癌早期篩查提供了重要的科學(xué)依據(jù)和臨床指導(dǎo)。
這項(xiàng)研究遵循了嚴(yán)格的PRoBE設(shè)計(jì)（Prospective-specimen collection, Retrospective-blinded-evaluation,前瞻性樣本收集、回顧性盲法評(píng)估,特別適用于癌癥早期檢測(cè)和篩查研究。），從534名病毒性肝炎及酒精肝患者中收集了血液樣本，并在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月內(nèi)對(duì)是否發(fā)展為肝癌進(jìn)行了隨訪分析。
主要研究目標(biāo)：
1. 評(píng)估AFP、AFP-L3%和DCP單獨(dú)及聯(lián)合使用的檢測(cè)靈敏度和特異性。
2. 驗(yàn)證GALAD和HES兩種綜合評(píng)分模型的預(yù)測(cè)效果。
結(jié)果如何？
根據(jù)研究數(shù)據(jù)，在不同時(shí)間段（6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月）內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行了肝癌和早期肝癌的篩查，分別比較了單獨(dú)使用AFP、AFP-L3%、DCP，以及三者聯(lián)合檢測(cè)的真陽(yáng)性率（True Positive Rate, TPR）和假陽(yáng)性率（False Positive Rate, FPR）。
表1 所有階段的肝癌檢測(cè)性能
表2 早期肝癌（單個(gè)結(jié)節(jié)≤5cm）的檢測(cè)性能
結(jié)果解讀
1. 隨著時(shí)間的增加，真陽(yáng)性率逐漸上升，假陽(yáng)性率下降
· 6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月內(nèi)，三種生物標(biāo)志物在所有階段的肝癌和早期肝癌的真陽(yáng)性率（TPR）均逐漸增加，假陽(yáng)性率（FPR）則逐漸下降。
具體來(lái)看，早期肝癌在總肝癌病例中的比例分別為：
· 6個(gè)月：26例早期肝癌，占比78.9%（26/33）；
· 12個(gè)月：30例早期肝癌，占比71.4%（30/42）；
· 24個(gè)月：34例早期肝癌，占比69.4%（34/49）。這些數(shù)據(jù)表明，肝癌篩查在較短時(shí)間內(nèi)能夠有效發(fā)現(xiàn)更多早期病例，凸顯了定期監(jiān)測(cè)的臨床價(jià)值，有助于患者在疾病早期獲得及時(shí)的干預(yù)和治療。
2. AFP-L3%單獨(dú)檢測(cè)的表現(xiàn)最優(yōu)
· 在所有階段的肝癌和早期肝癌中，AFP-L3%的真陽(yáng)性率通常高于AFP和DCP，特別是在12個(gè)月和24個(gè)月內(nèi)的表現(xiàn)較為突出。
3. 三者聯(lián)合檢測(cè)顯著提高了真陽(yáng)性率
· 聯(lián)合使用AFP、AFP-L3%和DCP能顯著提高對(duì)肝癌的早期檢出率，在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，真陽(yáng)性率分別提升至39.4%、47.6%和46.9%。這一趨勢(shì)表明：生物標(biāo)志物組合對(duì)長(zhǎng)期隨訪的患者具有良好的預(yù)警價(jià)值，尤其在更長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)中，能夠更準(zhǔn)確地篩查出潛在的肝癌病例。
· 但同時(shí)，聯(lián)合檢測(cè)的假陽(yáng)性率也有所增加，這可能帶來(lái)更多的額外隨訪檢查和患者焦慮。
4、GALAD評(píng)分和HES評(píng)分
4.1 GALAD評(píng)分在所有階段的肝癌和早期肝癌的篩查中均表現(xiàn)出較高的真陽(yáng)性率。
○ 在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月內(nèi)，GALAD對(duì)所有階段的肝癌的真陽(yáng)性率分別為63.6%、73.8%和71.4%。
○ 對(duì)于早期肝癌，真陽(yáng)性率分別為53.8%、63.3%和61.8%。
· 這一表現(xiàn)說(shuō)明GALAD模型更適合用于高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期篩查，特別是在需要更高靈敏度的情況下，能夠更早期地檢測(cè)到潛在的肝癌病例。
4.2. HES 評(píng)分的假陽(yáng)性率較低，特異性較高
·HES評(píng)分在檢測(cè)所有階段的肝癌和早期肝癌時(shí)，雖然真陽(yáng)性率低于GALAD，但其假陽(yáng)性率顯著低于GALAD。
○ 在所有階段的肝癌篩查中，HES的假陽(yáng)性率分別為5.9%、5.6%和5.3%。
○ 在早期肝癌篩查中，假陽(yáng)性率僅為5.5%、5.5%和5.2%。
·HES評(píng)分的這種表現(xiàn)使其更適合用于需要控制誤報(bào)率的場(chǎng)景，能夠減少不必要的進(jìn)一步檢查和患者焦慮。
結(jié)論與展望
1. AFP-L3%是當(dāng)前單獨(dú)使用中最具潛力的早期肝癌篩查標(biāo)志物，具有較高的靈敏度和良好的特異性，適合在常規(guī)臨床篩查中推廣應(yīng)用。
2. GALAD模型憑借其卓越的靈敏度，成為高風(fēng)險(xiǎn)人群肝癌早期檢測(cè)的強(qiáng)大工具，但在實(shí)際應(yīng)用中需進(jìn)一步優(yōu)化以降低假陽(yáng)性率。
3. 聯(lián)合檢測(cè)和綜合模型的應(yīng)用，如結(jié)合AFP-L3%和GALAD評(píng)分，未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)更高效的肝癌早期篩查，幫助更多患者在疾病的早期階段獲得及時(shí)診斷和治療，提高生存率。隨著技術(shù)的進(jìn)步和更多臨床數(shù)據(jù)的積累，未來(lái)的肝癌篩查策略將更加精準(zhǔn)、個(gè)性化，為肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)和治療帶來(lái)新的希望。
參考文獻(xiàn)：Tayob N, Kanwal F, Alsarraj A, et al. The performance of AFP, AFP-3, DCP as biomarkers for detection of hepatocellular carcinoma (HCC): a phase 3 biomarker study in the United States[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2023, 21(2): 415-423. e4.
